汉坦病毒黄皮书
概述
汉坦病毒是一种单型的正病毒，属于西非传染性的自然疫情。人群普遍易感，尤其老年人、儿童和体质较弱者易感。感染汉坦病毒后，患者的典型症状包括发热、咽峡炎、出血、休克等，汉坦病毒具有高度传染性，感染人体后可能会导致流行性出血热，即肾综合征出血热，又称流行性出血热，属于危重型的病毒性疾病。
汉坦病毒归属布尼亚病毒科，是一种有包膜分节段的负链RNA病毒，基因组包括L、M、S 3个片段，分别编码L聚合酶蛋白、G1和G2糖蛋白、核蛋白。
汉坦病毒包括引起肾综合征出血热（HFRS）的汉坦病毒（Hantaan virus,HTNV）、汉城病毒（Seoul virus,SEOV）、普马拉病毒（Puumala virus,PUUV）、多不拉伐病毒（Dobrava virus,DOBV），引起汉坦病毒肺综合征（HPS）的无名病毒（Sin Nombre virus,SNV）、纽约病毒（New York virus,NYV）、污黑小河沟病毒（Black Creek Canal virus,BCCNV）、牛轭湖病毒（Bayou virus,BAYV）、安第斯病毒（Andes virus,ANV）以及与人类疾病关系尚不清楚的一组病毒，如希望山病毒（Prospect Hill virus,PHV）、泰国病毒（Thailand virus,THAIV）、图拉病毒（Tula virus,TULV）、索托帕拉雅病毒（Thottapalayam virus,TPMV）、哈巴罗夫斯基病毒（Khabarovsk virus,KBRV）、El Moro Canyon病毒（ELMCV）、Rio Segundo病毒（RIOSV）、岛景病毒（Isla vista virus,ISLAV）、Muleshoe病毒（MULEV）、Bloodland lake病毒（BLLLV）、Rio Mamore病毒（RMV）、Topografov病毒（TOPV）等。HPS主要流行于美国，在阿根廷、巴西、巴拉圭、玻利维亚以及德国也发现了病例。汉坦病毒肾综合征出血热（HFRS）由汉坦病毒引起的一种自然疫源性疾病，是严重危害我国人民健康的病毒性疾病之一，为《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病。
传染性病原体：布尼亚病毒目病原体
流行：全球
暴露和感染风险最大的旅行者类别：前往有受感染牲畜、蜱虫或蚊子媒介或啮齿动物宿主地区的旅行者；处理受感染的生肉或动物产品的人；治疗患者的医护人员；在农村地区露营或住在啮齿动物或其排泄物（汉坦病毒）出没的家中的人
预防方法：采取安全的食品预防措施;避免处理、烹饪或食用生的或未煮熟的肉类或动物产品；避免在无保护的情况下接触可能受感染动物的血液、体液或组织；避免接触生病或死亡的牲畜；避免蚊虫和蜱虫叮咬；在医疗环境中使用标准屏障预防措施和个人防护设备
诊断支持：卫生部门
传染性病原体
布尼亚病毒目（Bunyavirales）分布范围广，对人类健康造成严重威胁。该目病毒感染人类较为常见疾病有肾综合征出血热（HFRS）、发热伴血小板减少综合征（SFTS）、克里米亚-刚果出血热（CCHF）和裂谷热（RVF）。在布尼亚病毒目的12个病毒科中，5个科包含可导致人类疾病的病毒，分别为沙粒病毒科(Arenaviridae)、汉坦病毒科(Hantaviridae)、内罗病毒科(Nairoviridae)、泛布尼亚病毒科(Peribunyaviridae)和白纤病毒科(Phenuiviridae)。这些病毒感染人类可引起不同程度的临床症状，包括发热、关节炎、脑炎和出血热等症状，对人类健康与生命安全造成重大影响。
传播
汉坦病毒是流行性出血热的病原体，又称为肾综合征出血热，是一种自然疫源性疾病。
本病的传染源主要是啮齿类动物，在我国黑线姬鼠和褐家鼠是主要宿主动物和传染源，林区则以大林姬鼠为主，人不是主要传染源，汉坦病毒的主要传播途径包括以下几点：
1、呼吸道传播，鼠类携带病毒的排泄物，如尿、粪、唾液等污染尘埃后形成气溶胶，能通过呼吸道而感染人体。
2、消化道传播，进食被鼠类携带病毒的排泄物所污染的食物，可经口腔或胃肠道黏膜感染。
3、接触传播，被鼠咬伤或破损伤口，接触带病毒的鼠类排泄物或血液后也可导致感染。
4、垂直传播，孕妇感染本病后病毒可以经胎盘感染胎儿，曾从感染肾综合征出血热孕妇的流产儿脏器中，分离到汉坦病毒。
流行病学
汉坦病毒可引起汉坦病毒肺综合征（HPS）或出血热伴肾综合征（HFRS）。引起HPS的病毒分布在西半球（北美洲、中美洲和南美洲）;引起HFRS的那些疾病在世界范围内都有发生。引起 HPS 和 HFRS 的病毒通过接触受感染啮齿动物的尿液、粪便或唾液传播给人类。住在啮齿动物出没的住宅中的旅行者有感染HPS和HFRS的风险。汉坦病毒的人际传播仅在智利和阿根廷与安第斯山脉病毒一起发生。2018年，美国报告了一例输入性安第斯病毒病例，发生在一名从智利和阿根廷返回的旅行者身上。
我国是世界上HFRS累计病例最多的国家，每年发病人数占世界总发病人数的 90% 以上。根据国家卫生健康委员会全国法定传染病月报数据及文献资料统计，自1950年至2020年底，中国已累计报告HFRS患者1688031例，其中死亡48260例，每年病死率波动于0.60% -13.97%，总病死率2.86%。1986年是我国年发病数最高的一年，达到11.5万例，死亡率最高时则可达14.2%。
东北、华北地区和陕西省流行最为严重，黑龙江、山东、辽宁、陕西、河北、吉林、湖南、江西、广东、福建等省发病人数占全国发病人数的80％以上。HFRS全年各月均有发病，春季和秋冬季为发病高峰。患者男女比例约为3:1，以青壮年男性为主，职业以农民为主。中国的流行病学研究显示野外露营、田地或村庄周边居住和养猫均为危险因素。HFRS的发病率可能与低海拔、半潮湿以及生态学因素有关。
临床表现
HFRS，以发热、出血、急性肾功能损害和免疫功能紊乱为主要特征。HPS，以肺浸润及肺间质水肿，呼吸窘迫、呼吸衰竭为主要特征。
HFRS主要临床特征：起病急，发病快，病情重；三大主症：发热、出血、肾脏损害；典型病例有5个发病期：发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期、恢复期。
轻型或治疗及时的患者，往往五期过程不明显，或者出现越期现象(如缺乏低血压休克期、少尿期或多尿期)；重型病例，在病情严重，来势凶猛, 病期可相互重叠，预后较差；少数病例三大主症不全(缺乏出血现象或肾脏损伤)；多数为轻型非典型病例，临床表现极轻，可仅有发热、热退后症状消退；潜伏期通常为7 -14d，也有短至4d者，偶见长达两月；HFRS 发热期和低血压休克期患者血中可检出HV RNA，且HV RNA 载量与病情严重程度相关。
诊断
1.血清学检测
免疫荧光分析（IFA)：被认为是诊断HV感染的最早的血清学试验方法之一。利用HV感染的细胞作为抗原固定在玻璃板上，稀释后的血清样本（荧光标记的抗体）被加入到玻璃板上以检测病毒抗原。
酶联免疫吸附试验（ELISA）：最常用的血清学方法。灵敏度高、操作简单，重复性好，对仪器设备要求简单的优势，便于大规模检测和常规检测。目前，运用最广泛的是IgM抗体捕获ELISA法和间接ELISA法。
免疫层析试纸条（ICS）：ICS是基于抗原抗体反应，以胶体金作为示踪标志物的一种新型快速免疫诊断技术。具有简便、廉价等优点，是目前最快速的方法，尤其适于基层单位和现场调查。
免疫PCR（IPCR）：IPCR主要由两个部分组成。第一部分是类似于普通ELISA的抗原抗体反应。第二部分即常规的PCR扩增和电泳检测。结合了免疫反应的高特异性和PCR的高灵敏性，可将检测的灵敏度提高几个数量级。
2.核酸检测
一般选取HV核酸的S、L保守片段的核苷酸序列设计属特异性引物进行HV检测，而选取M变异片段的核苷酸序列设计型特异性引物进行HV分型。
巢氏PCR：Nest-PCR通过设计内外两对引物，先用外引物扩增出特定区段的病毒核酸，再用不同型的内引物进行扩增和分型。
荧光定量 PCR：一种的实时定量检测特定核酸的技术。该方法以不同HV的L片段序列设计引物，可检测100～1 000个目标RNA分子和100个不同种HV。
CODEHOP PCR：一致简并杂合寡核苷酸引物（CODEHOP）PCR，引物设计是以病毒蛋白质共有保守氨基酸序列为目的基因，可实现对未知病毒的检测。
治疗
1.一般处理
卧床休息，鼓励患者进食清淡易消化的食物，每日摄入糖量不低于150 - 200g，以保证热量。发热期高热患者以物理降温为主。应避免使用阿司匹林、布洛芬退热，慎用对乙酰氨基酚等发汗、退热药物。对乙酰氨基酚等退热药物可引起患者出汗，有可能加重有效循环血量不足，应慎用。阿司匹林和布洛芬有明确的抗血小板作用，可增加出血风险，应避免使用。抗菌治疗应遵循抗菌药物使用的一般原则，避免使用氨基糖苷类等肾毒性较高的药物。
2.液体治疗
液体治疗是维持HFRS患者血压稳定，水、电解质和酸碱平衡的基本措施。但补液种类、补液量及疗程依据病程和病情变化进行调整。
3.液体复苏
液体复苏是抢救HFRS休克的首要措施。液体复苏选用复方醋酸钠林格液、乳酸钠林格液等晶体液和人血白蛋白、新鲜血浆等胶体液，以晶体液为主。先快后慢，成人2-3 h输注约3000ml液体。根据血压、MAP（mean arterial pressure）、血红蛋白、乳酸、末梢循环及尿量变化，调整输液量和输液速度。
4. 血管活性药物
休克患者液体复苏效果不佳时可使用血管活性药物。成人患者2-3 h输注超过3000 ml液体血压不能恢复或恢复后血压再次下降者，可选用血管活性药物，首选去甲肾上腺素，剂量开始以 8-12 μg/min 速度静脉滴注，根据血压调整滴速，维持量为2-4μg/min。
5. 糖皮质激素
糖皮质激素有强大的抗炎作用，但也会引起免疫抑制等不良反应，应权衡利弊，慎重使用。出现重症预警指征或休克的患者，可使用氢化可的松等糖皮质激素。氢化可的松100mg静脉滴注，1-2 次/d；疗程通常3-5d，一般不超过7d。
6.抗病毒
HV感染尚无特效抗病毒药物，发病早期可选用利巴韦林抗病毒治疗。利巴韦林按每日10-15mg/kg，分2次加入10%葡萄糖注射液250ml中静脉滴注，每日总量不超过1500mg，疗程不超过7d。
7.促进利尿
少尿患者可使用利尿剂治疗。有休克的患者血压稳定12- 24h后开始利尿。利尿剂首选呋塞米，从小剂量开始，20-200mg/次，每 4-24h一次，每日总量不超过800mg。
8.血液净化
血液净化治疗主要包括间歇性血液透析（intermittent hemodialysis,IHD）和连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacementtherapy,CRRT）。
肾衰竭及严重内环境紊乱患者应及时进行血液透析治疗，通常使用IHD。血流动力学不稳定、不宜搬动的危重型患者优先选用CRRT。存在严重凝血机制紊乱的患者建议使用枸橼酸体外抗凝或无抗凝剂透析方案。
9.出血的预防和治疗
出现肾脏破裂、颅内出血、消化道大出血、肺部出血、阴道出血等出血情况时以内科治疗为主。内科治疗效果不佳，有介入治疗适应证者可行介入止血治疗。
当患者血小板计数≤20×109/L伴出血倾向，建议输注血小板悬液。有活动性出血时，即使血小板计数为 20×109/L-50×109/L，也应输注血小板悬液。
10.综合救治
控制液体总量和含钠液的输入可预防继发性肺水肿，血液透析和利尿对治疗肺水肿有效。患者出现ARDS、意识障碍、MODS等危重症表现，建议在二级医院ICU或三级医院治疗。
汉坦病毒的传播方式除了鼠类排泄物或分泌物经破损的皮肤、粘膜接触传播外，还包括带毒鼠类排泄物污染尘埃后形成气溶胶颗粒经呼吸道传播和进食带毒鼠类排泄物污染过的食物或水经消化道传播。后两种间接的传播方式不容易被人察觉，潜在危害大，需提高公众意识和加强预防措施。加强农村和乡镇的防鼠灭鼠工作，加强高发地区易感人群的健康教育工作和HFRS疫苗接种工作，以减少HFRS的发生。
预防
1.科学防鼠、灭鼠可降低疫情暴发风险。
2.在疫区野外活动及进行实验研究时，应加强个人防护。
3.接种疫苗是预防HFRS的有效措施。
国内使用的HFRS疫苗主要是细胞培养灭活双价疫苗（HTNV和SEOV）；接种对象为流行区16- 60岁人群；接种程序分为基础免疫和加强免疫，基础免疫2剂次（第 0、14 d），在1年后加强1剂；接种HFRS疫苗7-8年后保护率下降到90%以下，因此在每7-8年有必要再加强1次。
疫苗
近年来HFRS疫苗的研制取得了较大的进展，有些类型的疫苗已经国家批准生产使用，有的已进入临床观察中，有的正在试验室研制和检测中。
中国已经研制成功并试生产的3种单价灭活疫苗经大面积人群接种观察，安全性较好，并具有较好的血清学和流行病学效果。近期（基础免疫后1年）和中期（基础免疫后2年）平均保护率，Ⅱ型地鼠苗分别为97.81%、88.73%；Ⅰ型上海沙鼠苗分别为94.08%、91.72%；Ⅰ型天元沙鼠苗均为100.00%；Ⅰ型鼠脑苗分别为88.45%、100.00%。灭活双价沙鼠肾疫苗进行的Ⅱ期临床试验，总反应率为2.5%，3针后免疫荧光抗体阳转率100.00%，中和抗体阳转率87.6%（针对Ⅰ型病毒）和96.3%（针对Ⅱ型病毒），单一血清型阳转率100.00%，两种血清型同时阳转率75.00%。
