黄热病黄皮书
概述
黄热病是一种由黄热病毒引起，经蚊叮咬传播的急性传染病。临床表现主要为发热、黄疸、出血等。本病后期可引起广泛组织病变，引起肝、肾坏死，心肌脂肪变，皮肤、胃肠黏膜出血，严重者可致死。
黄热病毒为单股正链RNA病毒，属于黄病毒科黄病毒属。黄热病毒抵抗力弱，不耐酸、不耐热。60度30分钟可灭活，70%乙醇、0.5%次氯酸钠、脂溶剂、过氧乙酸等消毒剂及紫外线照射均可灭活。
传染性病原体：黄热病病毒
流行：撒哈拉以南非洲；热带南美洲
暴露和感染风险最大的旅行者类别：前往流行地区的森林或稀树草原地区，或前往黄热病持续暴发的目的地的未接种疫苗的人
预防方法：避免昆虫叮咬；黄热病是一种疫苗可预防的疾病
诊断支持：国家卫生部门
传染性病原体
黄热病（YF）病毒是一种单链RNA病毒，属于黄病毒属。
传播
黄热病病毒的媒介传播是通过受感染的蚊子（主要是伊蚊或血吸虫属）叮咬而发生的。非人灵长类动物和人类是该病毒的主要宿主，并发生人为（人与病媒到人）传播。黄热病病毒有3个传播周期：森林（丛林）、中级（热带草原）和城市。
森林（丛林）循环涉及非人灵长类动物和森林树冠中发现的蚊子物种之间的病毒传播。当职业或娱乐活动侵入丛林时，病毒会通过蚊子从猴子传播给人类。在非洲，中间（热带草原）周期涉及黄热病病毒从树洞繁殖的伊蚊属传播给丛林边境地区的人类。黄热病病毒可以通过这些蚊子从猴子传播给人类，也可以从人传播给人类。城市循环涉及病毒在人类和家外蚊子之间的传播，主要是埃及蚊。
感染黄热病病毒的人类在发热前不久和发病的前 3-5 天内会经历最高水平的病毒血症，在此期间他们可以将病毒传播给蚊子。由于病毒血症水平高，理论上可以通过输血或针刺进行血源性传播。有文献记载了一例围产期传播野生型黄热病病毒的病例，该妇女在分娩前 3 天出现黄热病症状;婴儿随后检测出黄热病病毒RNA呈阳性，并于出生后第12天死于暴发性黄热病。
流行病学
黄热病发生在撒哈拉以南非洲和热带南美洲，是地方病和间歇性流行（黄热病病毒传播风险国家名单见表5-22和表5-23）。人类中大多数黄热病是由森林或中间传播周期引起的。城市黄热病在非洲周期性发生，在美洲偶发。在黄热病病毒持续传播的非洲地区，自然免疫力随着年龄的增长而积累;因此，婴儿和儿童患病的风险最大。在南美洲，黄热病最常见于因在森林地区工作而接触蚊媒的未接种疫苗的年轻人。
黄热病病毒传播风险国家
非洲：安哥拉、贝宁、布基纳法索、布隆迪、喀麦隆、中非共和国、乍得、刚果、科特迪瓦共和国、刚果民主共和国、赤道几内亚、埃塞俄比亚、加蓬、冈比亚、加纳、几内亚比绍、肯尼亚、利比里亚、马里、毛里塔尼亚、尼日尔、尼日利亚、塞内加尔、塞拉利昂、南苏丹、苏丹、多哥、乌干达
美洲：阿根廷、玻利维亚、巴西、哥伦比亚、厄瓜多尔、法属圭亚那、圭亚那、巴拿马、巴拉圭、秘鲁、苏里南、特立尼达和多巴哥、委内瑞拉
黄热病病毒暴露可能性低的国家
非洲：厄立特里亚、卢旺达、索马里、圣多美和普林西比、坦桑尼亚、赞比亚
旅行者面临的风险
旅行者感染黄热病的风险取决于他们的免疫状况以及特定目的地（例如，当地病毒传播率）和旅行相关因素（例如，暴露持续时间、职业和娱乐活动、季节）。报告的人类疾病病例是疾病风险的主要但粗略的指标。由于传播水平低、人群免疫水平高（例如，由于接种疫苗）或当地监测系统未能发现病例，可能没有来自目的地的病例报告。由于“流行病学沉默”并不意味着没有风险，因此旅行者不应在没有采取保护措施的情况下进入流行地区。
黄热病病毒在西非农村地区的传播是季节性的;高风险期发生在雨季末和旱季初，通常是 7 月至 10 月。在东非，黄热病病毒的传播通常难以预测，因为该地区的病毒活动之间往往经过很长一段时间（数年）;当黄热病病毒在东非传播时，季节性与西非相似。
在南美洲，雨季（1-5月，2月和3月发病高峰）感染森林病媒的风险最大。然而，埃及伊蚊可以在农村和人口稠密的城市地区偶发传播黄热病病毒，即使在旱季也是如此。
由于病毒传播的生态决定因素各不相同，因此很难预测在旅行期间感染黄热病的风险。对于为期两周的逗留，前往流行地区的未接种疫苗的旅行者因黄热病而患病和死亡的估计风险如下：在西非，患病风险为每 100,000 人中有 50 人，死亡风险为每 100,000 人中有 10 人;在南美洲，患病风险为每 100,000 人中有 5 人，死亡风险为每 100,000 人中有 1 人。这些估计基于对常住人口的风险，通常在传播高峰季节，可能无法准确反映对免疫状况不同、遵循蚊虫叮咬预防措施、户外暴露较少或在非高峰期旅行的旅行者的风险。当目的地发生疫情时，旅行者被感染的风险可能更大。
临床表现
大多数感染黄热病病毒的人症状轻微或没有症状，不太可能就医。对于那些出现症状性疾病的人，潜伏期通常为 3-6 天。最初的疾病是非特异性的：背痛、寒战、发热、头痛、肌痛、恶心和呕吐以及虚脱。大多数在初次就诊后有所改善。在短暂缓解 ≤48 小时后，≈12% 的感染患者进展为更严重的疾病，其特征是出血症状、黄疸，最终出现休克和多系统器官衰竭。重症病例的病死率为30%-60%。
诊断
黄热病是一种全国性的法定报告疾病。初步诊断基于临床表现和暴露细节。实验室诊断最好通过病毒分离或核酸扩增试验（例如逆转录 PCR [RT-PCR]）或血清学检测进行。在病程早期进行黄热病病毒或黄热病病毒RNA的病毒分离或核酸扩增检测。当发现更明显的症状时，病毒或病毒RNA可能不再可检测到;因此，不应使用病毒分离和核酸扩增检测来排除黄热病的诊断。
血清学检测可用于检测病毒特异性 IgM 和 IgG 抗体。然而，由于针对其他黄病毒的抗体之间可能存在交叉反应，因此应进行更特异性的抗体检测（例如，斑块减少中和试验）以确认感染。
治疗
目前尚无治疗黄热病病毒感染的特效药物;治疗旨在缓解症状或挽救生命的干预措施。补液、休息以及使用镇痛药和解热药可能会缓解疼痛和发热的症状。避免开具可能增加出血风险的药物（例如阿司匹林或其他非甾体抗炎药）。在发病的最初几天，将感染者留在室内或蚊帐下，以保护他们免受进一步的蚊虫接触，这样他们就不会造成传播周期。
预防
个人防护措施
预防蚊媒疾病（包括黄热病）的最佳方法是避免蚊虫叮咬。
疫苗
黄热病可以通过相对安全、有效的疫苗来预防。目前生产的所有黄热病疫苗都是减毒活病毒疫苗。中国国产只有一种黄热病疫苗（天坛生物）获准在使用。
不同的黄热病疫苗产品，包括在国外生产的产品，在反应原性或免疫原性方面没有实质性差异。
适应症
建议居住在非洲或南美洲有黄热病病毒传播风险地区的 ≥9 个月大或前往有黄热病病毒传播风险的地区的人接种黄热病疫苗。此外，一些国家要求入境时提供黄热病疫苗接种证明。
由于接种黄热病疫苗后存在发生严重不良事件的风险，临床医生应只为有黄热病病毒暴露风险或需要疫苗接种证明才能进入国家/地区的人接种疫苗。为进一步减低发生严重不良事件的风险，在接种黄热病疫苗前，应仔细观察禁忌症，并考虑疫苗接种预防措施。
管理
对于所有符合条件的人，皮下注射单次 0.5 mL 重组疫苗，这是标准剂量。
与其他疫苗联合给药
灭活疫苗：
没有证据表明灭活疫苗会干扰对黄热病疫苗的免疫反应。因此，灭活疫苗可以同时接种，也可以在接种黄热病疫苗之前或之后的任何时间接种。
减毒活病毒疫苗：
建议黄热病疫苗与其他活病毒疫苗同时接种。如果无法同时接种，则在两次疫苗接种之间等待 30 天，因为如果在另一种活病毒疫苗的 30 天内接种，对活病毒疫苗的免疫反应可能会受损。一项研究表明，黄热病疫苗和麻疹-腮腺炎-风疹 （MMR） 疫苗联合接种可降低除麻疹以外的所有抗原的血清转化率。最近的两项研究还显示，在疫苗联合给药后血清转化的人群中，抗体浓度较低。这些研究表明，在可能的情况下，最好间隔 30 天接种 YF 和 MMR 疫苗。然而，更重要的是确保旅行者在旅行前适当接种疫苗;因此，黄热病和MMR疫苗的共同接种是可以接受的。
没有关于鼻腔减毒活流感疫苗与黄热病疫苗同时接种的免疫反应的数据。
活细菌疫苗：
数据表明，口服伤寒疫苗是一种活细菌疫苗，可以在黄热病疫苗之前或之后同时或以任何时间间隔接种。没有关于与黄热病疫苗同时接种的口服霍乱减毒活疫苗的免疫反应的数据。
分数给药
近年来，一些国家在黄热病大爆发期间通过接种部分疫苗剂量（通常为0.1毫升）来扩大疫苗供应，这种做法称为分次给药。有限的研究数据表明，在皮下给药后 1 个月和 ≤1 年，分次给药的免疫原性与全剂量 YF 疫苗接种相当;然而，关于分次给药的知识差距仍然存在。
世卫组织指出，分次给药不符合《国际卫生条例》规定的黄热病疫苗接种要求;国际旅行的疫苗接种证明不能发给只接种了部分剂量的人。
加强剂量
2014年，世卫组织免疫战略咨询专家组得出结论，单次接种黄热病疫苗可提供持续的免疫力和针对黄热病的终生保护，不需要重新接种（加强剂）。2016年，《国际卫生条例》正式修订，规定完整的国际疫苗接种或预防证书在接种疫苗者的一生中有效，各国不能要求再次接种黄热病疫苗的证明作为入境条件，即使最后一次接种是在>10年前。
许多国家的要求与世卫组织的指南不同，建议以下旅行者群体接种额外剂量的黄热病疫苗：在接种第一剂疫苗时怀孕的人（在他们下一次有黄热病风险之前再接种一剂）;在接种一剂黄热病疫苗后接受造血干细胞移植的人（只要他们有足够的免疫能力，就可以在下一次有黄热病风险之前重新接种）;接种最后一剂黄热病疫苗时感染艾滋病毒的人（如果他们继续有患黄热病的风险，则每 10 年接种一剂）。
考虑为在10年前接种最后一剂黄热病疫苗≥的旅行者接种加强剂，如果他们将根据活动、旅行时间、地点和季节前往高风险环境。这一考虑适用于计划在流行地区长期逗留的旅行者、在传播高峰季节前往流行地区（例如西非农村）的旅行者，或前往持续暴发地区的旅行者。
尽管不建议大多数旅行者接种加强剂量的黄热病疫苗，尽管2016年对《国际卫生条例》进行了修改，但临床医生和旅行者仍应审查目的地国家的入境要求。
不良事件
常见不良反应：
对黄热病疫苗的反应一般较轻;10%-30% 的疫苗接种者报告有轻微的全身症状，包括头痛、低烧和肌痛，这些症状在接种疫苗后几天内开始，持续 5-10 天。
严重不良反应：
超敏反应
以支气管痉挛、皮疹或荨麻疹为特征的即发型超敏反应并不常见。据报道，接种黄热病疫苗后过敏反应的发生率为每 100,000 剂 1.3 例。
黄热病疫苗相关神经系统疾病：
黄热病疫苗相关神经系统疾病 （YEL-AND） 是一系列临床综合征，包括急性播散性脑脊髓炎、吉兰-巴雷综合征、脑膜脑炎，以及罕见的颅神经麻痹。从历史上看，YEL-AND 主要在婴儿中被诊断为脑炎，尽管最近的病例报告描述了大多数年龄组人群中的各种神经系统综合征。YEL-AND很少致命。
全球报告的几乎所有YEL-AND病例都发生在首次接种疫苗的人身上。在美国，记录在案的病例的发病时间为接种疫苗后 2-56 天。在美国，YEL-AND 的发病率为每 100,000 剂 0.8 例，但在 ≥60 岁人群中更高（每 100,000 剂 2.2 例）。
黄热病疫苗相关嗜内脏疾病：
黄热病疫苗相关性嗜内脏病（YEL-AVD）是一种类似于野生型黄热病的严重疾病，其中疫苗病毒在多个器官中增殖，通常导致多器官功能障碍或衰竭，偶尔导致死亡。自2001年以来，全世界共报告了>100例YEL-AVD确诊和疑似病例。
据报道，YEL-AVD仅在接种第一剂黄热病疫苗后发生;加强剂量后未报告实验室确诊的 YEL-AVD。对于美国报告的 YEL-AVD 病例，从接种黄热病疫苗到出现症状的中位时间为 4 天（范围为 1-18 天）。病死率为≈48%，发病率为每10万剂疫苗0.3例。YEL-AVD 在 ≥60 岁人群中的发病率更高（每 100,000 剂中有 1.2 例），而 ≥70 岁人群的发病率更高。
禁忌
接种黄热病疫苗的禁忌症包括年龄<6个月;各种形式的免疫改变，包括有症状的HIV感染或伴有严重免疫抑制的HIV感染;以及对疫苗成分过敏。
有绝对黄热病疫苗禁忌症的人不应接种疫苗，因为他们的疾病会增加接种疫苗后发生严重不良事件的风险。鼓励这些人考虑其他旅行计划。如果他们无法避免前往黄热病流行区，请向他们提供医疗豁免，强调严格遵守防止蚊虫叮咬的防护措施的重要性，并讨论与未接种疫苗相关的风险。
预防措施
对黄热病疫苗采取预防措施（相对禁忌症）的人可能会增加接种疫苗后发生严重不良事件的风险，或者可能会干扰疫苗产生免疫力的能力。黄热病疫苗接种的预防措施包括 6-8 个月、≥60 岁、无症状 HIV 感染伴中度免疫抑制、怀孕和母乳喂养。
与所有患者（尤其是那些有潜在预防措施的患者）讨论黄热病疫苗接种的益处和风险是旅行前咨询的重要组成部分。如果采取疫苗预防措施的人不可避免地前往黄热病风险地区，则关于疫苗接种的讨论应平衡黄热病病毒暴露风险与接种疫苗后发生严重不良事件的风险。
向旅行者征求有关其风险承受能力的信息，并将其纳入是否接种黄热病疫苗的共同决策中。如果决定不为旅行者接种疫苗，请提供医疗豁免，强调遵守昆虫叮咬预防措施的至关重要性，并讨论与未接种疫苗相关的风险。如果行程中不存在黄热病风险，但旅行者的目的地有国际旅行要求，则疫苗风险大于疾病;避免接种疫苗和签发医疗豁免以履行卫生法规是合理的，但这一决定应与患者商量后做出。
6-8个月大：
在 6-8 个月大的婴儿中报告了 2 例 YEL-AND 病例。到 9 个月大时，YEL-AND 的风险被认为大大降低。ACIP建议，应尽可能推迟或避免6-8个月大儿童前往黄热病流行国家旅行。
年龄 ≥60 岁：
≥60岁人群接种黄热病后报告的严重不良事件发生率为每10万剂7.7例，而所有黄热病疫苗接受者为每10万剂3.8例。在这个年龄组中，YEL-AND和YEL-AVD的风险增加。由于YEL-AVD仅在初级疫苗接种者中被报道，而YEL-AND几乎仅在主要疫苗接种者中被报道，因此请仔细考虑首次为老年旅行者接种黄热病疫苗的风险和益处。
HIV感染：
对 >500 名无症状 HIV 感染者进行的联合研究被归类为中度免疫抑制，定义为 ≥6 岁人群的 CD4 T 淋巴细胞计数为 200-499/mL（或 <6 岁儿童占总淋巴细胞的 15%-24%）发现接受黄热病疫苗后没有严重不良事件。然而，HIV感染与对黄热病疫苗的免疫反应降低有关，而这种免疫反应的减少与HIV RNA水平和CD4 T细胞计数有关。
如果无症状的HIV感染者没有基于CD4计数的免疫抑制证据（CD4 T淋巴细胞计数≥≥6岁人群为500/mL，<6岁儿童为≥25%），则可以接种黄热病疫苗。由于黄热病疫苗接种在无症状 HIV 感染者中引起免疫反应的效果可能较差，因此请考虑在旅行前测量他们对疫苗接种的中和抗体反应。请联系您所在州的卫生部门或CDC虫媒病毒病处（970-221-6400）讨论血清学检测。
怀孕：
妊娠期接种黄热病疫苗的安全性尚未在任何大型前瞻性试验中进行研究。在两项针对妊娠期接种黄热病疫苗的人的观察性研究中，一项研究检测到轻微先天性异常（主要是色素性痣）的风险略有增加，另一项研究报告的自然流产率更高。这两项发现都没有得到后续研究的证实。
如果可能，孕妇应避免前往黄热病风险地区。如果旅行是不可避免的，并且认为接触黄热病病毒的风险超过疫苗接种风险，建议接种疫苗是合适的。相反，如果认为疫苗风险超过接触黄热病病毒的风险，建议或向旅行者提供医疗豁免，以遵守健康法规。
妊娠期接种疫苗后出现黄热病病毒特异性 IgG 抗体反应的比例因研究而异（39% 或 98%），并且可能与接种疫苗时的妊娠期相关。由于妊娠会降低免疫反应性，因此可考虑进行血清学检测，以记录对疫苗的保护性免疫反应。虽然没有具体数据，但ACIP建议一个人在接种黄热病疫苗后等待4周再受孕。
母乳喂养：
在母亲接种了黄热病疫苗的纯母乳喂养婴儿中，至少有 3 例 YEL-AND 病例。所有 3 名婴儿在暴露时均为 <1 个月大，所有 3 名婴儿均被诊断为脑炎。在获得具体研究数据之前，避免给母乳喂养者接种黄热病疫苗。但是，当哺乳期患者无法避免或推迟前往黄热病流行地区的旅行时，建议接种疫苗。虽然没有数据支持这种做法，但一些专家建议母乳喂养者在接种黄热病疫苗后 ≥2 周内应吸乳并丢弃母乳，然后再恢复母乳喂养。
其他注意事项：
尚无数据表明，在患有其他可能影响免疫反应的慢性疾病（例如糖尿病、肝病[包括丙型肝炎病毒感染]或肾脏疾病）的患者中，接种黄热病疫苗后不良事件的发生率可能增加或疫苗效力降低。有限的数据表明，自身免疫性疾病本身或与其他危险因素（包括免疫抑制药物）联合使用，可能会增加 YEL-AVD 的风险。因此，如果考虑为此类患者接种疫苗，请谨慎行事。在评估患者的一般免疫能力水平时要考虑的因素包括临床稳定性、合并症、并发症、疾病严重程度和持续时间，以及他们正在服用的药物。
国际疫苗接种或预防证书
《国际卫生条例》允许各国要求从某些国家抵达的旅行者（即使只是在过境）上提供黄热病疫苗接种证明，作为入境条件，以防止黄热病病毒在目的地国输入和传播。一些国家要求所有入境旅客提供疫苗接种证明，包括直接从美国入境的旅客。
有黄热病疫苗禁制症的人，如必须前往需要疫苗接种证明的目的地，应在出发前获得黄热病疫苗提供者的医疗豁免。没有疫苗接种证明或医疗豁免的旅客抵达需要此文件才能入境的目的地，可能会被拒绝入境或面临强制隔离（最多 6 天）或现场疫苗接种。
要求所有入境旅客提供黄热病疫苗接种证明的国家：
非洲：安哥拉、贝宁、布基纳法索、布隆迪、喀麦隆、中非共和国、刚果共和国、科特迪瓦、刚果民主共和国、加蓬、加纳、几内亚、几内亚比绍、马里、尼日尔、塞拉利昂、南苏丹、多哥、乌干达
美洲：法属圭亚那
医疗豁免（豁免）：
黄热病疫苗提供者在签发黄热病疫苗医疗豁免书时，应填写并签署《预防接种禁忌证明》部分。除医学禁忌症外，其他原因均不能免于接种疫苗。黄热病疫苗提供者还应向旅行者提供一张签名并注明日期的信笺信纸，清楚地说明疫苗接种的禁忌症，并带有黄热病疫苗接种中心用于验证印章的印记。应讨论与未接种疫苗相关的风险，并强调严格遵守蚊虫叮咬预防措施的重要性。
目的地国家/地区可能不接受医疗豁免。为了提高边境官员批准豁免持有人进入其预定目的地的可能性，建议旅行者在旅行前尽早联系该国或国家的当地大使馆或领事馆，以获得有关豁免文件要求的具体和权威建议。所提供的所有信息应与填妥的疫苗接种医学禁忌症和豁免信一起保存。
疫苗要求与建议
根据《国际卫生条例》，允许各国制定黄热病疫苗入境要求，以防止黄热病病毒在其境内输入和传播。除非黄热病疫苗提供者签发医疗豁免，否则旅行者必须遵守这些要求才能进入该国。
某些国家要求来自所有国家的旅客接种疫苗;其他国家只要求来自有黄热病病毒传播风险的国家的一定年龄以上的旅行者接种疫苗。世卫组织将黄热病病毒传播风险地区定义为目前或过去曾报告过黄热病病毒活动的地方，以及存在病媒和动物宿主的地方。黄热病病毒暴露可能性仅较低的地区的国家未被列入世卫组织黄热病病毒传播风险国家官方名单。除非一个国家要求所有入境旅客提供黄热病疫苗接种证明，否则不应要求来自黄热病病毒暴露可能性较低的国家的旅客提供黄热病疫苗接种证明。由于国家/地区的入境要求可能随时发生变化，鼓励旅行者及其医疗保健提供者在出发前与相关大使馆或领事馆联系。
