肿瘤疫苗联合PD1阻断技术或可显著增强抗癌疗效

2018-12-19 09:43 作者:ITHC.CN

由PD-1受体和它的配体PD-L1和PD-L2组成的信号通路,在维持外周免疫耐受方面起着至关重要的作用。简单来说,PD通路就像一扇门,只有持有PD-L1“免搜查证”的细胞才可避免被T细胞逮捕杀伤。

而这一机制被“狡猾”的肿瘤细胞发现,许多肿瘤和病原体利用这一通路来逃过T细胞介导的针对肿瘤和病原体的免疫反应,产生免疫抑制状态,进行逃逸。换句话来说,肿瘤细胞因为进化而过度表达PD-L1免疫抑制分子功能,与人体免疫细胞上PD-1分子的结合,造成人体的免疫细胞逐渐失活,抗肿瘤免疫能力被严重抑制,无法做出免疫应答,以此进行逃逸。因此,恢复T细胞识别和杀伤肿瘤细胞的功能至关重要。

不同于传统化疗与靶向治疗,PD-1/PD-L1药物正是通过克服患者体内的免疫抑制,重新激活患者自身的免疫细胞来杀伤肿瘤,一旦PD-1/PD-L1药物起效,对很多晚期肿瘤或后线治疗已经无其他选择的患者来说无疑是救命稻草。但一些患者在使用药物后出现免疫介导的自身疾病,如自身免疫性肺炎、结肠炎、肝炎、甲状腺体炎等。其次,药物在人体中存在自然代谢的问题,不但影响了部分药效的发挥,还需要通过持续补充才能达到长久的抗癌效果。再次,PD-1药物通常在1-3个月内产生作用,一些特殊患者无法等待,抱憾终身。

综合来看,PD-1/PD-L1药物单药使用的有效率偏低,平均在20%左右。如何才能提高有效率是个难题,或许脱离药物形式的治疗手段是一个可行的方向。

由美国贝勒医学院和南加州大学诺里斯综合癌症中心的科研团队成功研发了负载PD-L1重组多肽的自体DC疫苗(简称iPD-L1-Vax)技术,突破药物局限,进一步降低治疗副作用,激发患者自体产生温和、持久的抗癌能力。

iPD-L1-Vax疫苗技术利用蛋白重组技术构建PD-L1多肽,PD-L1多肽能够被DC细胞吞噬、处理,并被提呈在细胞的HLA分子上。利用DC细胞可以传导免疫信号、刺激免疫应答的功能,将PD-L1重组蛋白负载其上,通过体外培养后回输至患者体内。

DC细胞携带强烈的免疫信号进入人体后,会刺激免疫细胞自主释放PD-L1抗体,这些抗体如同PD1/PDL1药物一样,通过阻断免疫检查点通路,解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制,恢复免疫系统对于肿瘤细胞的识别和杀伤。同时,DC细胞负载的抗原信号还会激活人体自身T细胞并诱导其活化增殖为可以精准杀伤肿瘤的CTL细胞。

由于疫苗诱导了人体正常免疫应答的发生,免疫细胞在过程中会分化出记忆细胞,这些细胞会“记忆”PD-L1信号,当肿瘤细胞再次通过表达该信号逃逸时,记忆细胞会直接对其进行阻断和清除,从而可以帮助患者更长久的对抗肿瘤复发和转移。

从研究发现到成功治疗肿瘤患者,PD-1抑制剂克服免疫抑制状态的原理给抗癌治疗带来了新武器、新思路。但随着PD-1药物的弊端显现,部分患者出现耐药性,将PD-1阻断技术以更好的载体呈现是科学家需要重新思考的问题。基于此,iPD-L1-Vax疫苗以全新的形式出现在大众视野中,克服了患者耐性药问题,大大增强了抗癌疗效。我们有理由相信,免疫治疗在一次次的完善后,终将帮助人类彻底治愈肿瘤!

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